在1956年召开的中共八大上，作关于修改党章的报告，提出和论述了党在执政条件下加强自身建设的任务，要求全党坚持群众路线和民主集中制，健全各级党组织的集体领导，避免个人专断和个人决定重大问题。在中共八届一中全会上当选为中央政治局常委、中央总书记。1959年任中共中央军委常委。在担任中共中央总书记的十年间，为社会主义制度的建立和社会主义建设的展开，为探索适合中国情况的建设社会主义道路，为党的建设的加强和改进，提出许多正确的主张。

1966年“文化大革命”开始后受到错误批判，被剥夺一切职务。1969年被送到江西省新建县劳动。

1973年恢复国务院副总理职务。1974年代表中国政府在联合国第六届特别会议上发言，阐述毛泽东关于三个世界划分的理论。1975年任中共中央副主席、国务院副总理、中央军委副主席、中国人民解放军总参谋长，主持党、国家和军队的日常工作，对“文化大革命”造成的混乱局面进行全面整顿。由于同“四人帮”进行针锋相对的斗争，1976年4月再次被错误地撤销一切职务。1977年7月在中共十届三中全会上复职。同年8月在中共十一届一中全会上当选中央副主席。1978年当选第五届全国政协主席。

他推动思想路线的拨乱反正，反对“两个凡是”的错误方针，支持和领导开展真理标准问题的讨论，提出必须完整准确地理解毛泽东思想。在1978年冬召开的中共中央工作会议上作的《解放思想，实事求是，团结一致向前看》讲话，实际成为随后召开的中共十一届三中全会的主题报告。在他的领导下，这次全会重新确立解放思想、实事求是的思想路线，确定把党和国家的工作重点转移到社会主义现代化建设上来，作出实行改革开放的重大决策，实现了建国以来党的历史上具有深远意义的伟大转折，开辟了改革开放和社会主义现代化建设的历史新时期。经过这次全会，形成以他为核心的中国共产党第二代中央领导集体。

1979年提出必须坚持四项基本原则。1981年中共十一届六中全会通过由他主持起草的《关于建国以来党的若干历史问题的决议》，系统总结建国以来的历史经验，彻底否定“文化大革命”，维护毛泽东的历史地位，科学地评价毛泽东思想。在这次全会上被选为中共中央军委主席。

1982年在中共十二大上提出“把马克思主义的普遍真理同我国的具体实际结合起来，走自己的道路，建设有中国特色的社会主义”。在中共十二届一中全会上当选中央政治局常委，任中央军委主席。同年在中央顾问委员会第一次全体会议上，当选中央顾问委员会主任。他创立了建设中国特色社会主义的理论，科学地阐明了社会主义的发展道路、发展阶段、根本任务、发展动力和社会主义建设的外部条件、政治保证、战略步骤等，实现了马克思主义与中国实际相结合的又一次历史性飞跃，发展了马克思列宁主义、毛泽东思想。他领导党和人民在新中国成立以来社会主义革命和社会主义建设实践的基础上，成功地走出了一条建设中国特色社会主义的新道路，被人们称为中国社会主义改革开放和现代化建设的总设计师。他推动签订了中日和平友好条约，实现了中美建交和中苏关系正常化，提出用“一国两制”方式解决香港、澳门、台湾问题，实现祖国和平统一的构想。

1987年中共十三大决定同意他不进入新的中央委员会和中央顾问委员会，留任中央军委主席。他支持确立以江泽民为核心的中国共产党第三代中央领导集体。1989年在中共十三届五中全会上辞去中央军委主席职务。

1992年视察南方并发表重要谈话，回答了长期束缚人们思想的许多重大认识问题。以这篇谈话和中共十四大为标志，中国的改革开放和社会主义现代化建设推进到一个新阶段。中共十五大将建设中国特色社会主义理论概括为邓小平理论。