1904年创办《安徽俗话报》。1915年起主编《新青年》（第一卷名《青年杂志》），1917年任北京大学文科学长，1918年和李大钊创办《每周评论》。积极提倡民主与科学，提倡文学革命，反对封建的旧思想、旧文化、旧礼教，是五四新文化运动的主要领导人之一。五四运动后，接受和宣传马克思主义。1920年8月在上海成立第一个共产主义小组，并发起成立中国共产党。1921年7月在中共第一次全国代表大会上，被选为中央局书记。后被选为中共第二、第三届中央执行委员会委员长，第四、第五届中央委员会总书记。大革命后期，中共党内以他为代表的右倾思想发展成为右倾投降主义，致使革命在国民党右派的突然袭击下遭到惨重失败。1927年7月离开中央领导岗位。后对革命前途悲观失望，变成取消主义者，接受托派观点，在党内成立小组织，进行反党活动，1929年11月被开除党籍。同年12月发表由八十一人署名的作为托陈取消派纲领的《我们的政治意见书》。1931年5月曾被推选为中国托派组织的总书记。